NewLink Genetics：肿瘤疫苗的未来或许就在这里
引言
肿瘤疫苗是近年研究的热点之一，其原理是通过激活患者自身免疫系统，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。2016年NewLink公司在IDO抑制剂的临床试验中取得了重大进展，它或许将是未来肿瘤疫苗的希望。
火石特约记者：王舒浩
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公司名片
公司名称：Newlink Genetics
公司属地：美国
所属行业：生物制药公司
公司网址：http://www.newlinkgenetics.com
公司总裁： Dr Charles Link
核心技术：IDO抑制剂
公司简介
NewLink Genetics公司创立于1999年，是一家生物制药公司，公司致力于研发新型的免疫肿瘤产品并将其商业化，从而提高癌症患者的生活。在开发新的肿瘤治疗方法上，NewLink拥有超过15年的经验，希望改变目前的癌症治疗方法，为不同癌症患者提供多个候选产品，通过这些产品的互相结合来达到肿瘤免疫治疗的最佳效果。
公司CEO
Charles J.Link 1999年创办了NewLink Genetics Corporation，并担任董事长、首席科学官，2003年起担任首席执行官。2005年担任BioProtection Systems Corporation的CEO兼首席科学官。
Charles J.Link是Medical Oncology and Hematology Associates of Iowa的肿瘤科医生，也是美国癌症研究所和美国国立卫生研究院的医学肿瘤研究员。他毕业于斯坦福大学，并获得了斯坦福药学院的医学博士学位，是美国内科医学委员会的注册医生。
Charles J.Link直到今天还在继续医学研究，这对于一位生物科技公司的CEO来说是不寻常的。
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商业模式画布
1、关键业务
实体瘤治疗新药Indoximod
Indoximod是吲哚胺-2,3双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO）抑制剂，由NewLink公司自主研发。吲哚胺2，3-双加氧酶在哺乳动物的组织与细胞中尤其是淋巴组织和胎盘中广泛表达，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解，使其循犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。
研究表明，吲哚胺2,3-双加氧酶参与调节T细胞的反应。吲哚胺2,3双加氧酶通过降解色氨酸切断T细胞的活化过程，因为T细胞对色氨酸的浓度特别敏感，在色氨酸浓度较低时，T细胞增殖就会静止在G1期。在肿瘤中表达的吲哚胺2,3-双加氧酶介导了肿瘤的免疫逃逸，抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突状细胞（DC）上的吲哚胺2,3-双加氧酶均可通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。
Indoximod用于治疗乳腺癌、脑癌、胰腺癌、黑色素瘤四种实体瘤，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。Ⅰ期临床试验结果显示Indoximod口服生物利用度较好，半衰期对患者也较为有利，同时患者较为耐受。
GDC-0919
GDC-0919是NewLink公司第二个进入临床开发阶段的IDO通路抑制剂，它将用于复发的晚期实体肿瘤患者的疗效研究。
GDC-0919具有令人鼓舞的临床前活性数据，与indoximod有协同增效的效果。
NewLink的公司CEO兼主席Charles Link说：“通过联合多种immune checkpoint抑制剂，如靶向PD-1、CTLA-4和IDO等，我们有望提供更有效的治疗选择。IDO通路抑制剂利用关键的免疫系统机制去提高身体的抗肿瘤效力及增强其他治疗方法的效力，我们相信随着GDC-0919进入我们的研发线，在不远的将来NewLink有望成为IDO通路抑制剂的领导者。”
肺癌和胰腺癌免疫治疗新药HyperAcute
HyperAcute是NewLink Genetics研发的肿瘤免疫治疗药物。HyperAcute通过克隆鼠、猪的α1, 3- 半乳糖基转移酶基因, 将α1, 3- 半乳糖基转移酶转入人的胰腺癌、肺癌和黑色素瘤细胞， 使得该表位能在细胞表面表达，利用人体内存在的针对该表位的天然抗体和NK细胞杀伤肿瘤，为肿瘤基因治疗开辟新的途径。α1,3-半乳糖基转移酶是能够被人体内的天然抗体所识别的主要异种抗原，在猪、鼠等动物细胞上表达， 而在人体中由于α1, 3- 半乳糖基转移酶失活， 细胞膜表面没有该表位的表达。
HyperAcute治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验（NLG0301）和治疗胰腺癌的Ⅲ期临床试验（IMPRESS和 PILLAR）还在继续进行。如果HyperAcute的Ⅲ期临床试验结果乐观的话，NewLink Genetics将向美国FDA递交生物药物的申请。
2、核心资源
IDO Pathway Inhibitors
IDO对于免疫系统的调节非常重要，首先，其高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖；另一方面，IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡；第三，树突状细胞IDO的表达可以通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。IDO已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。
药物特点：
Indoximod：色氨酸降解诱导氧自由基介导的T细胞凋亡
GDC-0919：直接抑制IDO酶的活性
IDO Pathway Inhibitors：Tregs转化为辅助性T细胞；抑制树突状细胞转化为免疫刺激树突状细胞
埃博拉病毒疫苗
RVSV ZEBOV最初是由加拿大公共卫生局开发并随后授权于NewLink公司的。在几内亚的一项中期研究中发现RVSV ZEBOV在预防埃博拉病毒上有潜在效果。2014年9月NewLink公司与默克公司签署了一项5千万美元的协议，项目将为埃博拉病毒开发新的治疗方案。
3、价值主张
NewLink Genetics是一家生物制药公司，公司致力于研发新型的免疫肿瘤产品并将其商业化，从而提高癌症患者的生活。
4、重要伙伴
通过与其他公司合作，NewLink公司将有更多的机会为癌症患者带来另一种生活，将来会向免疫肿瘤学方向的公司打开合作的大门，共同创造未来。
2014年十月与Genentech公司在开发GDC-0919药物上达成了协议，NewLink公司获得了1.5亿美元的预付款用于开发下一代IDO和TDO抑制剂，未来还可能获得超过10亿美元的额外资助。
2014年9月NewLink公司与默克公司签署了一项5千万美元的协议，项目将为埃博拉病毒开发新的治疗方案。
5、客户关系
Newlink公司开发的Indoximod产品将用于治疗乳腺癌、脑癌、胰腺癌、黑色素瘤这四种实体瘤，因此针对的主要是这部分患者人群。
6、渠道通路
NewLink公司的免疫肿瘤药物产品还处于产品研发和临床试验阶段。
7、融资情况
NewLink Genetics公司的股票首次公开发行是在2011年11月11日，每股10.4美元。截至2016年6月公司总收入201万美元，投入资金3453万美元。
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肿瘤免疫治疗（Cancer Immunotherapy）是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的，是肿瘤生物治疗方法之一。
肿瘤免疫治疗可以分为四类：
免疫调节剂（非特异性）：应用免疫调节剂增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，治疗肿瘤。
肿瘤疫苗（主动免疫）：利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。
过继性免疫治疗（被动免疫）：是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。
免疫结合点阻断治疗：针对T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的抗体；另一个针对CD8阳性T细胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗体。
2010年Provenge是第一个在美国被批准用于治疗的肿瘤疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。在治疗性肿瘤疫苗Provenge中，PAP抗原融合于作为佐剂的一种免疫刺激细胞因子——粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM.CSF)，树突细胞则将PAP蛋白消化为多肽而呈现于其表面，当其被重新回输入患者体内后，可被免疫系统T细胞识别，而接触过该抗原后的T细胞能找到并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。
2015年开发Provenge的Dendreo公司宣布破产，Provenge被Valeant买断，使得整个肿瘤疫苗的发展前景黯淡了下来。
2016年5月10日，胰腺癌疫苗algenpantucel-L的开发公司NewLink Genetics也传来坏消息，在代号为IMPRESS的Ⅲ期研究中，722例行胰腺癌切除术的患者分别接受algenpantucel-L+标准治疗或只接受标准治疗，结果发现algenpantucel-L组的中位OS少于标准治疗组（27.3 vs 30.4个月），且长期生存数据无显著差异，受试组和对照组的3年生存率分别为42.1%和41.4%，4年生存率分别为32.7%和32.6%。NewLink的股价5月9日为16.5美元，5月12日的收盘价为9.71美元，跌幅已超过40%。
随着分子生物学、分子免疫学及其相关生物技术的快速发展，肿瘤免疫治疗的新方法、新思路、新途径不断地涌现，其基础和临床研究均呈上升趋势，并向纵深发展。但是将其应用于临床还有一系列问题需要深入研究。
肿瘤发生中有许多影响因素，仅仅以其中的一个环节作为治疗靶点，很难有效发挥抗肿瘤作用。因此，多种免疫治疗方法的有机结合，以及与其他治疗手段的联合，会体现出其优越性。